Modelos De Tejido 3D De Tumores Cerebrales Que Se Desarrollan En Un Microambiente Que Imita Al Cerebro

El glioblastoma crece en una matriz que contiene ECM 3D

El recuadro muestra un andamio de seda 3D en forma de rosquilla (representado como esquema en el fondo) que ha sido tratado con matriz extracelular de cerebro de cerdo fetal y sembrado con células de glioblastoma. Se observan crecimientos esféricos de las células tumorales (manchas oscuras de ~ 1 mm, indicadas por una flecha) después de 1,5 meses. Crédito: Disha Sood y David Kaplan, Universidad de Tufts

El uso de una matriz extracelular similar al cerebro permite el crecimiento celular y el tratamiento para replicar más de cerca la respuesta fisiológica.

Un equipo de investigadores dirigidos por la Universidad de Tufts ha desarrollado modelos tridimensionales (3D) de cultivo de tejidos humanos de cánceres cerebrales pediátricos y adultos en un microambiente que imita al cerebro, un avance significativo para el estudio de la biología de los tumores cerebrales y la respuesta farmacológica. El estudio fue publicado el 4 de octubre de 2019 en Nature Communications .

Los investigadores crearon modelos que incluyen la matriz extracelular derivada del cerebro (MEC), la compleja red de proteínas y aminoácidos con azúcares ligados que se encuentran naturalmente en el cerebro. El ECM no solo proporciona soporte para el tejido neural circundante, sino que también ayuda a guiar el crecimiento y desarrollo celular. Las alteraciones en la composición de la ECM se han asociado con la progresión del tumor cerebral, que a su vez altera los patrones de expresión genética y de proteínas en las células tumorales.

Estudios anteriores han observado esta importante interacción bidireccional entre las células tumorales y la ECM circundante, y han observado que la composición de proteínas en la ECM puede prevenir o permitir una mayor difusión de las células tumorales en el cerebro. Para comprender mejor las interacciones dinámicas entre los tumores y la ECM, los autores del estudio desarrollaron un sistema in vitro 3D en el que pueden examinar diferentes componentes de la ECM y definir su contribución al desarrollo del tumor, así como la respuesta del tumor a los tratamientos farmacológicos.

El estudio se centró en dos tipos comunes de tumores cerebrales, ambos con un pronóstico particularmente desalentador: el ependimoma, que se presenta en niños pequeños, y el glioblastoma en adultos, que da como resultado una mediana de supervivencia de 1 a 2 años después del diagnóstico. En un avance importante, la matriz 3D que contiene ECM en este estudio ha permitido la propagación y el estudio de células tumorales primarias tomadas directamente del paciente, y hacerlas crecer en un ambiente más similar al cerebro. Estudios previos examinaron líneas celulares tumorales establecidas, no necesariamente el tumor de interés, en andamios 3D o esferoides sin el ECM, o extendieron las células en dos dimensiones (placas), lo que provocó un comportamiento celular que no se veía en su entorno natural.

“El poder de esta plataforma es que podemos ajustar la composición del ECM para descubrir el papel de cada componente en el crecimiento del tumor, y podemos ver el efecto en las células tumorales derivadas directamente del paciente”, dijo David Kaplan, Stern Family Profesor de Ingeniería, presidente del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Escuela de Ingeniería de Tufts y miembro del cuerpo docente del programa en la Escuela de Posgrado de Ciencias Biomédicas Sackler. “Otra característica importante es que podemos rastrear el crecimiento 3D de las células con imágenes metabólicas de fluorescencia excitadas por dos fotones no invasivas a través de las contribuciones del equipo de Irene Georgakoudi en el proyecto. En otras palabras, podemos utilizar imágenes no invasivas para evaluar si son viables y están creciendo, o si están estresadas y muriendo, en tiempo real “.

Entre los hallazgos revelados en el estudio estaba que la ECM fetal, que contiene niveles más altos de colágeno, HA y ciertos CSPG, fue mejor para apoyar el crecimiento tumoral que la ECM de adultos en los cultivos 3D (tanto las ECM fetales como las de adultos se derivaron de cerebros de cerdo). Ese resultado se correlaciona con la noción de que los cánceres de cerebro tienden a alterar la ECM por lo que su composición se vuelve más “fetal” para apoyar su crecimiento, según los investigadores.

Otro hallazgo clave fue la aparición de gotitas de lípidos (grasas) liberadas por las células adultas del glioblastoma, lo que puede contribuir a reducir la sensibilidad al fármaco de muchas células del glioblastoma (posiblemente al absorber los fármacos). Esto puede estar relacionado con una mala supervivencia tanto en el modelo de tejido 3D como en los pacientes. Las gotitas no se han observado in vitro antes de estos experimentos, lo que sugiere que este modelo es un sistema robusto para estudiar el comportamiento de los tumores cerebrales en el laboratorio. La aplicación de soluciones de ingeniería (en este caso, el desarrollo de una matriz 3D basada en seda) para mejorar el estudio del cerebro es un esfuerzo de colaboración asumido por los autores como parte de la Iniciativa para Ciencias Neuronales, Enfermedades e Ingeniería ([ correo electrónico protegido]).

“Con esta plataforma, tenemos el potencial de comprender mejor qué dicta el comportamiento invasivo de los tumores cerebrales y detectar los medicamentos por su efecto en el crecimiento tumoral de las células derivadas del paciente”, dijo Disha Sood, estudiante de posgrado en el laboratorio de Kaplan y primer autor del estudiar. “Aunque es una noción preliminar, la capacidad de mantener cultivos viables de células tumorales derivadas de pacientes y rastrearlas metabólicamente de manera no invasiva, sugiere la posibilidad de monitorear el comportamiento de las células y la sensibilidad a los medicamentos a lo largo del tiempo, para informar las decisiones de tratamiento”.

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Otros autores que contribuyen al estudio son Dmitra Pouli, Craig Mizzoni y Nicole Raia, estudiantes graduados del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Escuela de Ingeniería de la Universidad de Tufts; Lauren D. Black III, profesora asociada e Irene Georgakoudi, profesora de ingeniería biomédica en Tufts School of Engineering; Albert Tai y Knarik Arkun, profesores asistentes, y Julian Wu, presidente asociado de neurocirugía en el Centro Médico Tufts, así como profesor en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts; Dennis Steindler, científico principal del Centro de Investigación sobre el Envejecimiento en Nutrición Humana Jean Mayer USDA, Universidad de Tufts; Bjorn Scheffler, profesor del Consorcio Alemán contra el Cáncer (DKTK); y Min Tang-Schomer del Laboratorio Jackson en Connecticut.

Este trabajo fue financiado por la subvención del Centro de Recursos de Ingeniería de Tejidos P41 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. # EB002520, la subvención NIH R01 # NS092847 y la subvención de Infraestructura de Investigación de los NIH # S10 OD021624 766, y la subvención de Instrumentación de Investigación Principal de la Fundación Nacional de Ciencias # 1531683 y el Servicio de Investigación Agrícola del Departamento de Agricultura de EE. UU. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.

Referencia: “Microambiente de matriz extracelular 3D en modelos de tejido de bioingeniería de tumores cerebrales primarios pediátricos y adultos” por Disha Sood, Min Tang-Schomer, Dimitra Pouli, Craig Mizzoni, Nicole Raia, Albert Tai, Knarik Arkun, Julian Wu, Lauren D. Black III, Bjorn Scheffler, Irene Georgakoudi, Dennis A. Steindler y David L.Kaplan, 4 de octubre de 2019, Nature Communications .
DOI: 10.1038 / s41467-019-12420-1

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