Los Científicos Se Acercan Al Misterio Que Rodea A Los Síndromes Sanguíneos Peligrosos

Los investigadores se acercan al misterio que rodea a los síndromes sanguíneos peligrosos

Esta imagen microscópica de células mieloides tomada de un modelo genético de ratón muestra signos de la enfermedad de la sangre MDS (síndromes mielodisplásicos), que puede provocar leucemia. En lugar de la apariencia normal de las células sanguíneas mieloides (una forma de rosquilla lisa, redonda y con un solo núcleo), las células con MDS están subdesarrolladas, tienen múltiples núcleos o están hipersegmentadas. Los investigadores informan en la revista Cancer Discovery sobre la identificación de un gen llamado HIF1A que impulsa los procesos moleculares que conducen a los diversos tipos de trastornos MDS que afectan a las personas, lo que abre la posibilidad futura de desarrollar nuevas terapias para MDS. Niños de Cincinnati

Los científicos pueden estar en camino de resolver el misterio de un grupo de enfermedades de la sangre en su mayoría incurables llamadas síndromes mielodisplásicos (MDS), que hacen que las personas tengan células de médula ósea inmaduras y con mal funcionamiento que alimentan un conjunto diverso de problemas de salud y pueden conducir a la leucemia.

El MDS está relacionado con una serie de mutaciones genéticas diferentes y se considera una de las neoplasias malignas más complejas que afectan a las células madre hematopoyéticas productoras de sangre en la médula ósea, según Gang Huang, PhD, biólogo del cáncer del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center. Es el investigador principal de un nuevo estudio en la revista Cancer Discovery. Identifica un gen que en experimentos de laboratorio alimenta los procesos biológicos que causan los diferentes tipos de MDS que los médicos ven en los pacientes.

“Sabemos que los genomas de los pacientes con MDS tienen mutaciones recurrentes en diferentes reguladores transcripcionales, epigenéticos y metabólicos, pero la incidencia de estas mutaciones no se corresponde directamente con la enfermedad cuando ocurre”, dijo Huang, miembro de las divisiones de Patología y Experimental Hematología y biología del cáncer. “Nuestro estudio muestra que las fallas en la señalización de HIF1A podrían generar los diversos problemas médicos que los médicos ven en los pacientes con MDS”.

Los MDS son cada vez más frecuentes a medida que la población envejece, con una edad media de aparición de unos 70 años, según los investigadores. La única terapia curativa es un trasplante de médula ósea, pero solo es apropiado en un número raro de casos, una de las razones es que los pacientes mayores que contraen MDS no son lo suficientemente sanos para tolerar el trasplante de células madre hematopoyéticas.

Regulador del metabolismo y del oxígeno

HIF1A (factor alfa inducible por hipoxia 1) es un factor de transcripción, un gen regulador que le dice a otros genes qué hacer. HIF1A juega un papel vital en cómo las células responden a los cambios metabólicos y al oxígeno, y afecta la función de más de mil genes. Esto incluye un papel vital en la regulación de las funciones biológicas de las células madre hematopoyéticas productoras de células sanguíneas en la médula ósea.

Huang y sus colegas identificaron el papel central de HIF1A primero al estudiar las células donadas de pacientes con MDS. Esto incluyó un análisis extenso del transcriptoma de las células (una lista completa de mensajería ARN moléculas expresadas a partir de los genes en un organismo) y epigenoma (la colección de sustancias químicas que ayudan a regular los genes en las células).

Los científicos encontraron evidencia de HIF1A desregulado en las células del paciente. Esto condujo a experimentos en diferentes modelos genéticos de ratones para estudiar la aparición de MDS y sus impulsores genéticos y moleculares. Estas pruebas confirmaron que la desregulación de HIF1A tiene un papel central en el inicio, incluidas las diferentes manifestaciones y síntomas encontrados en los pacientes.

Posible objetivo terapéutico

Aunque los autores enfatizan que se necesitan años de investigación adicional antes de saber si sus hallazgos serán clínicamente relevantes, su estudio apunta a HIF1A como un objetivo terapéutico potencial para una enfermedad que necesita opciones terapéuticas nuevas y mejoradas. Lo determinaron eliminando genética y químicamente la señalización de HIF1A de sus modelos genéticos de MDS en ratones. Los científicos informan que la inhibición de HIF1A revirtió un amplio espectro de síntomas de MDS.

Huang dijo que el próximo desafío para los investigadores es identificar un agente terapéutico específico de HIF1A para tratar MDS. Actualmente, la mayoría de los inhibidores de moléculas pequeñas de HIF1A se dirigen tanto a él como a una segunda molécula relacionada llamada HIF2A, lo que los haría inadecuados para pacientes con MDS.

Publicación: Yoshihiro Hayashi, et al., “La pseudohipoxia patobiológica como un mecanismo putativo subyacente a los síndromes mielodisplásicos”, Cancer Discovery, 2018; doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-17-1203

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