Los Científicos Revelan Cómo Las Mutaciones En Los Genes Dan Lugar A Defectos Congénitos Específicos Del Rostro

Qué conduce a defectos congénitos específicos del rostro

Los investigadores han descubierto cómo las mutaciones en los genes necesarios para las funciones celulares básicas dan lugar a defectos de nacimiento específicos del rostro. Imagen: Chelsea Turner / MIT

Aproximadamente 1 de cada 750 bebés nacidos en los Estados Unidos tiene algún tipo de malformación craneofacial, lo que representa aproximadamente un tercio de todos los defectos de nacimiento.

Muchos de estos trastornos craneofaciales surgen de mutaciones de genes “domésticos”, llamados así porque son necesarios para funciones básicas como la construcción de proteínas o la copia ADN . Todas las células del cuerpo requieren estos genes domésticos, por lo que los científicos se han preguntado durante mucho tiempo por qué estas mutaciones producirían defectos específicamente en los tejidos faciales.

Investigadores en MIT y la Universidad de Stanford ahora han descubierto cómo una de esas mutaciones conduce a las malformaciones faciales que se observan en el síndrome de Treacher-Collins, un trastorno que afecta a entre 1 de cada 25.000 y 1 de cada 50.000 bebés y produce huesos faciales subdesarrollados, especialmente en la mandíbula y la mejilla.

El equipo descubrió que las células embrionarias que forman la cara son más sensibles a la mutación porque activan más fácilmente una vía que induce la muerte celular en respuesta al estrés. Esta vía está mediada por una proteína llamada p53. Los nuevos hallazgos marcan la primera vez que los científicos han determinado cómo las mutaciones en los genes domésticos pueden tener efectos específicos de tejido durante el desarrollo embrionario.

“Pudimos delimitar, a nivel molecular, cómo los problemas con los reguladores generales que se utilizan para producir ribosomas en todas las células conducen a defectos en tipos celulares específicos”, dice Eliezer Calo, profesor asistente de biología del MIT y autor principal. de El estudio.

Joanna Wysocka, profesora de química y biología de sistemas en la Universidad de Stanford, es la autora principal del estudio, que aparece en la edición en línea del 24 de enero de  Nature .

De mutación a enfermedad

El síndrome de Treacher-Collins es causado por mutaciones en genes que codifican proteínas necesarias para el ensamblaje y función de las polimerasas. Estas proteínas, conocidas como TCOF1, POLR1C y POLR1D, son responsables de la transcripción de genes que forman los orgánulos celulares llamados ribosomas. Los ribosomas son fundamentales para todas las células.

“La pregunta que estábamos tratando de entender es, ¿cómo es que cuando todas las células del cuerpo necesitan ribosomas para funcionar, las mutaciones en los componentes necesarios para producir los ribosomas provocan trastornos craneofaciales? En estas condiciones, cabría esperar que todos los tipos de células del cuerpo se vieran igualmente afectados, pero ese no es el caso ”, dice Calo.

Durante el desarrollo embrionario, estas mutaciones afectan específicamente a un tipo de células embrionarias conocidas como células de la cresta neural craneal, que forman la cara. Los investigadores ya sabían que las mutaciones interrumpen la formación de ribosomas, pero no sabían exactamente cómo sucede esto. Para investigar ese proceso, los investigadores diseñaron larvas de pez cebra y de una rana acuática conocida como  Xenopus  para expresar proteínas que albergan esas mutaciones.

Sus experimentos revelaron que las mutaciones conducen a un deterioro en la función de una enzima llamada DDX21. Cuando DDX21 se disocia del ADN, los genes que codifican las proteínas ribosomales no se transcriben, por lo que a los ribosomas les faltan componentes clave y no pueden funcionar normalmente. Sin embargo, esta pérdida de DDX21 solo parece ocurrir en células que son muy sensibles a la activación de p53, incluidas las células de la cresta neural craneal. Estas células luego sufren una muerte celular programada, lo que conduce a las malformaciones faciales que se observan en el síndrome de Treacher-Collins, dice Calo.

Otras células embrionarias, incluidos otros tipos de células de la cresta neural, que forman los nervios y otras partes del cuerpo, como el tejido conectivo, no se ven afectadas por la pérdida de DDX21.

Papel del daño del ADN

Los investigadores también encontraron que las mutaciones de POLR1C y POLR1D también causan daño a tramos de ADN que codifican algunos de los ARN moléculas que forman los ribosomas. La cantidad de daño del ADN se correlacionó estrechamente con la gravedad de las malformaciones observadas en las larvas individuales, y las mutaciones en POLR1C provocaron mucho más daño en el ADN que las mutaciones en POLR1D. Los investigadores creen que estas diferencias en el daño del ADN pueden explicar por qué la gravedad del síndrome de Treacher-Collins puede variar ampliamente entre los individuos.

El laboratorio de Calo ahora está estudiando por qué las células afectadas experimentan mayores niveles de daño en el ADN en esas secuencias en particular. Los investigadores también están buscando compuestos que puedan prevenir los defectos craneofaciales al hacer que las células de la cresta neural craneal sean más resistentes a la muerte celular inducida por p53. Tales intervenciones podrían tener un gran impacto, pero tendrían que estar dirigidas muy temprano en el desarrollo embrionario, ya que las células de la cresta neural craneal comienzan a formar las capas de tejido que se convertirán en la cara aproximadamente a las tres semanas de desarrollo en embriones humanos.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Médico Howard Hughes y la Fundación March of Dimes.

Publicación: Eliezer Calo, et al., “Efectos selectivos de tejido del estrés nucleolar y daño del ADNr en trastornos del desarrollo”, Nature, 2018; doi: 10.1038 / nature25449

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