Las Nanopartículas Curan El Trastorno Sanguíneo, Proporcionan Edición De Genes Específicos Del Sitio

Los investigadores curan el trastorno sanguíneo en ratones fetales

Imagen de nanopartículas que se acumulan en el hígado de un ratón fetal.

Con los esfuerzos combinados de tres laboratorios de Yale, los investigadores llevaron a cabo la primera demostración de la edición de genes específicos de un sitio en un feto, corrigiendo una mutación que causa una forma grave de anemia.

La técnica, descrita en un artículo publicado el 26 de junio en Nature Communications, implica una inyección intravenosa de nanopartículas que llevan una combinación de donante ADN y moléculas sintéticas conocidas como ácidos nucleicos peptídicos (PNA). Los PNA, que imitan al ADN, se unen al gen objetivo y forman una triple hélice, una aberración que desencadena los mecanismos de reparación de las células. Como parte de este proceso, el ADN del donante sano, emparejado con el PNA en una nanopartícula, se utiliza para corregir la mutación.

Para el estudio, este paquete de edición de genes se inyectó en fetos de ratones. Cuatro meses después del nacimiento, los ratones se habían curado de la talasemia, un defecto hereditario de los glóbulos rojos que transportan oxígeno.

“Los ratones tratados tenían recuentos sanguíneos normales, sus bazos volvieron a su tamaño normal y vivieron una esperanza de vida normal, mientras que los que no recibieron tratamiento murieron mucho antes”, dijo Peter M. Glazer, MD, profesor de radiología terapéutica y genética. quien desarrolló la técnica de combinar el PNA y el ADN para reparar mutaciones genéticas. “Así que tenemos un beneficio de supervivencia a largo plazo, que es bastante dramático”.

Los investigadores curan el trastorno sanguíneo

Distribución de nanopartículas en una camada de ratones fetales después del tratamiento con nanopartículas intravenosas. Las áreas verdes, amarillas y rojas intensas muestran concentraciones más altas. La mayor acumulación de nanopartículas en cada ratón se encuentra en el hígado fetal.

El uso de nanopartículas para la administración es crucial, dijeron los investigadores. Cuando se inyecta por vía intravenosa sin nanopartículas, los PNA se eliminan de la circulación en aproximadamente 30 minutos. Sin embargo, cuando se administran mediante una nanopartícula y se absorben en una célula, permanecen mucho más tiempo. Mark Saltzman, profesor de Ingeniería Biomédica, Ingeniería Química y Ambiental de la Fundación Goizueta de Yale, y profesor de fisiología, hizo las nanopartículas con un polímero degradable y las diseñó lo suficientemente pequeñas (200 a 300 nanómetros) para que se acumularan fácilmente en el hígado del feto, donde las células madre se localizan antes de migrar a la médula ósea.

En un estudio anterior, los investigadores obtuvieron resultados prometedores cuando realizaron un procedimiento similar en ratones adultos. Sin embargo, al editar el gen en el feto para el nuevo estudio, los investigadores minimizaron en gran medida la cantidad de daño causado por la enfermedad.

“Las personas que tienen talasemia, se enferman cada vez más a medida que avanzan porque no tienen una función normal de los glóbulos rojos y se vuelve más difícil de tratar”, dijo Saltzman. “Aquí, estamos corrigiendo el gen muy temprano en el desarrollo, para que vea más beneficios porque no se enferman”.

Una ventaja de esta técnica, dijeron los investigadores, es que se puede realizar en un animal vivo, mientras que otros procedimientos de edición de genes se han limitado principalmente a células en una placa de Petri. A diferencia de tecnologías como CRISPR, a menudo denominadas “tijeras genéticas”, la técnica de los investigadores de Yale es un proceso químico, por lo que la reparación del gen objetivo es más exacta y produce menos efectos fuera del objetivo.

Dos desafíos que enfrentaron los investigadores fueron el tamaño pequeño de su objetivo y asegurarse de que la terapia funcionaría después de una sola inyección, ya que múltiples inyecciones en un feto aumentan en gran medida el riesgo de daño. Para ello, David H. Stitelman, MD, profesor asistente de cirugía pediátrica, aportó su experiencia en el acceso a las células madre fetales.

“Hay que capturar estas células mientras se encuentran en un estado de proliferación masiva, por lo que esta es literalmente una oportunidad única en la vida”, dijo Stitelman.

La primera autora del estudio, Adele Ricciardi, MD / Ph.D. estudiante, dijo que el equipo ahora está estudiando cómo su técnica puede tratar otros trastornos hereditarios de un solo gen, como la fibrosis quística y la anemia de células falciformes.

“Si un bebé pudiera nacer con una menor carga de enfermedad, o sin ninguna enfermedad, eso tendría un impacto profundo en la vida de ese niño y en la familia”, dijo Ricciardi.

Los autores del estudio adicionales incluyen a Raman Bahal, James S. Farrelly, Elias Quijano, Anthony H. Bianchi, Valerie L. Luks, Rachael Putman, Francesc Lopez-Giraldez, Suleyman Coskun, Eric Song, Yanfeng Liu, Wei-Che Hsieh y Danith H Ly.

Publicación: Adele S. Ricciardi, et al., “Entrega de nanopartículas en el útero para la edición del genoma específico del sitio”, Nature Communications, volumen 9, número de artículo: 2481 (2018)

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