La Respuesta Inmune De Dos Vías Destruye Los Tumores

El nuevo tratamiento provoca una respuesta inmunitaria de dos vertientes que destruye los tumores en ratones

Las células T, células inmunes que tienen como objetivo encontrar y destruir un antígeno en particular, son clave para la respuesta inmunitaria adaptativa. En esta imagen, la fila superior muestra pocas células T en ratones no tratados, mientras que las filas inferiores muestran muchas células T producidas después del tratamiento de inmunoterapia.

Usando una combinación de cuatro terapias diferentes, los investigadores de MIT revelan un nuevo tratamiento que destruye los tumores en ratones.

Aprovechar el propio sistema inmunológico del cuerpo para destruir tumores es una perspectiva tentadora que aún no ha alcanzado todo su potencial. Sin embargo, un nuevo avance del MIT puede acercar esta estrategia, conocida como inmunoterapia contra el cáncer, a convertirse en realidad.

En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron una combinación de cuatro terapias diferentes para activar las dos ramas del sistema inmunológico, produciendo un ataque coordinado que condujo a la desaparición completa de tumores grandes y agresivos en ratones.

“Hemos demostrado que con la combinación correcta de señales, el sistema inmunológico endógeno puede superar rutinariamente los grandes tumores inmunosupresores, lo cual era una pregunta sin respuesta”, dice Darrell Irvine, profesor de ingeniería biológica y de ciencia e ingeniería de materiales, y miembro de Instituto Koch del MIT para la Investigación Integrativa del Cáncer.

Este enfoque, que podría usarse para atacar muchos tipos diferentes de cáncer, también permite que el sistema inmunológico “recuerde” el objetivo y destruya las nuevas células cancerosas que aparecen después del tratamiento original.

Irvine y Dane Wittrup, el profesor Carbon P. Dubbs de ingeniería química y bioingeniería y miembro del Instituto Koch, son los autores principales del estudio, que aparece en la edición en línea del 24 de octubre de Nature Medicine . Los autores principales del artículo son la estudiante graduada del MIT Kelly Moynihan y la reciente doctora del MIT, Cary Opel.

Ataque multifacético

Las células tumorales a menudo secretan sustancias químicas que inhiben el sistema inmunológico, lo que dificulta que el cuerpo ataque los tumores por sí solo. Para superar eso, los científicos han estado tratando de encontrar formas de provocar que el sistema inmunológico entre en acción, y la mayoría concentra sus esfuerzos en uno u otro de los dos brazos de la inmunidad: el sistema inmunológico innato y el sistema inmunológico adaptativo.

El sistema innato consta de defensas inespecíficas como péptidos antimicrobianos, moléculas inductoras de inflamación y células como macrófagos y células asesinas naturales. Los científicos han intentado que este sistema ataque los tumores mediante la entrega de anticuerpos que se adhieren a las células tumorales y reclutan las otras células y sustancias químicas necesarias para un ataque exitoso.

El año pasado, Wittrup demostró que la administración de anticuerpos e IL-2, una molécula de señalización que ayuda a estimular las respuestas inmunitarias, podría detener el crecimiento de tumores de melanoma agresivos en ratones durante el tiempo que se administre el tratamiento. Sin embargo, este tratamiento funcionó mucho mejor cuando los investigadores también administraron células T junto con su terapia de anticuerpos-IL2. Las células T, células inmunes que tienen como objetivo encontrar y destruir un antígeno en particular, son clave para el segundo brazo del sistema inmunológico, el sistema adaptativo.

Casi al mismo tiempo, el laboratorio de Irvine desarrolló un nuevo tipo de vacuna de células T que llega hasta los ganglios linfáticos al adherirse a la proteína albúmina, que se encuentra en el torrente sanguíneo. Una vez en los ganglios linfáticos, estas vacunas pueden estimular la producción de una gran cantidad de células T contra el objetivo de la vacuna.

Después de que salieron ambos estudios, Irvine y Wittrup decidieron ver si combinar sus terapias podría producir una respuesta aún mejor.

“Teníamos esta vacuna realmente buena dirigida a los ganglios linfáticos que impulsará una inmunidad adaptativa muy fuerte, y ellos tenían esta combinación que estaba reclutando inmunidad innata de manera muy eficiente”, dice Irvine. “Nos preguntamos si podríamos unir estos dos y tratar de generar una respuesta inmune más integrada que uniera todos los brazos del sistema inmunológico contra el tumor”.

El tratamiento resultante consta de cuatro partes: un anticuerpo dirigido al tumor; una vacuna dirigida al tumor; IL-2; y una molécula que bloquea PD1, un receptor que se encuentra en las células T. Cada una de estas moléculas juega un papel fundamental en la mejora de la respuesta inmunitaria general al tumor. Los anticuerpos estimulan el reclutamiento de células inmunitarias adicionales que ayudan a activar las células T; la vacuna estimula la proliferación de células T que pueden atacar el tumor; IL-2 ayuda a que la población de células T se expanda rápidamente; y la molécula anti-PD1 ayuda a las células T a permanecer activas por más tiempo.

Eliminación de tumores

Los investigadores probaron este tratamiento combinado en ratones a los que se les implantaron tres tipos diferentes de tumores: melanoma, linfoma y cáncer de mama. Estos tipos de tumores manipulados son mucho más difíciles de tratar que los tumores humanos implantados en ratones, porque suprimen la respuesta inmunitaria contra ellos.

Los investigadores encontraron que en todas estas cepas de ratones, alrededor del 75 por ciento de los tumores se eliminaron por completo. Además, seis meses después, los investigadores inyectaron células tumorales en los mismos ratones y encontraron que sus sistemas inmunológicos podían eliminar por completo las células tumorales.

“Hasta donde sabemos, nadie ha podido tomar tumores tan grandes y curarlos con una terapia que consiste completamente en inyectar medicamentos biomoleculares en lugar de trasplantar células T”, dice Wittrup.

“La explotación del repertorio de células T normales, endógenas y existentes del ratón (o humano) portador de tumores supera la necesidad de transferencia de células T, lo que hace que la terapia sea más fácilmente aplicable en la clínica”, dice Willem Overwijk, profesor asociado del MD Anderson. Cancer Center, que no participó en la investigación.

“En general, se trata de una terapia de combinación altamente sofisticada, ingeniosamente diseñada con muchas propiedades únicas que dan como resultado una actividad antitumoral muy potente”, dice Overwijk. “Después de celebrar este emocionante logro, queda mucho por hacer para traducir las lecciones aprendidas y los principios observados en un tratamiento para los pacientes con cáncer”.

Usando este enfoque como plantilla, los investigadores podrían sustituir otros tipos de anticuerpos y vacunas para atacar diferentes tumores. Otra posibilidad en la que está trabajando el laboratorio de Irvine es el desarrollo de tratamientos que podrían usarse contra los tumores, incluso cuando los científicos no conocen un objetivo de vacuna específico para ese tipo de tumor.

La investigación fue financiada por la subvención básica de apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud, la asociación del Proyecto Puente entre el Instituto Koch y el Centro de Cáncer Dana-Farber / Harvard, la Fundación V y el Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard.

Publicación: Kelly D Moynihan, et al., “Erradicación de tumores grandes establecidos en ratones mediante inmunoterapia combinada que involucra respuestas inmunes innatas y adaptativas”, Nature Medicine (2016) doi: 10.1038 / nm.4200

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