Investigadores Invierten La Diabetes En Un Modelo De Ratón Utilizando Células Madre Modificadas

Nueva investigación proporciona terapia basada en células para la diabetes tipo 1

En la diabetes tipo 1, las células T autorreactivas atacan a las células de los islotes productoras de insulina en el páncreas (cuadro 1). Fiorina y sus colegas demostraron que la red de factores reguladores genéticos que controlan la producción de una proteína llamada PD-L1 está alterada en las células madre sanguíneas de ratones y humanos diabéticos. Luego demostraron que la producción de PD-L1 podría estimularse mediante el tratamiento de células madre sanguíneas con terapia génica o con moléculas pequeñas (cuadro 2). Las células madre tratadas, que ahora llevan PD-L1, se encuentran en el páncreas (cuadro 3), donde se unen a las células T autorreactivas, volviéndolas inofensivas (cuadro 4). En un modelo de ratón, esto revierte la diabetes tipo 1. Crédito: Andrea Panigada / Nancy Fliesler

Los investigadores del Boston Children’s Hospital han revertido con éxito la diabetes tipo 1 en un modelo de ratón mediante la infusión de células madre sanguíneas pretratadas para producir más de una proteína llamada PD-L1, que es deficiente en ratones (y personas) con diabetes tipo 1. Las células frenaron la reacción autoinmune en células de ratones y humanos e invirtieron la hiperglucemia en ratones diabéticos.

Los hallazgos se publicaron hoy en Science Translational Medicine. “Realmente hay una remodelación del sistema inmunológico cuando se inyectan estas células”, dice Paolo Fiorina, MD, PhD, del Boston Children’s, investigador principal del estudio.

El estudio muestra que las células madre tratadas, que se administran a ratones, se encuentran en el páncreas, donde se producen las células de los islotes. Casi todos los ratones se curaron de la diabetes a corto plazo y un tercio mantuvo niveles normales de azúcar en sangre durante toda su vida. El tratamiento fue eficaz tanto si la producción de PD-L1 se estimuló mediante terapia génica como si se trataba previamente con moléculas pequeñas.

Los poderes de PD-L1

Estudios previos han intentado usar inmunoterapias para la diabetes tipo 1, con el objetivo de frenar el ataque autoinmune a las células de los islotes del cuerpo. Estos intentos han fracasado, en parte porque las terapias no se han dirigido específicamente a la diabetes. El autotrasplante de médula ósea (infundir a los pacientes con sus propias células madre sanguíneas para reiniciar su sistema inmunológico) ha ayudado a algunos pacientes, pero no a todos.

“Las células madre sanguíneas tienen capacidades inmunoreguladoras, pero parece que en ratones y humanos con diabetes, estas capacidades están alteradas”, dice Fiorina, de la División de Nefrología de Boston Children’s. “Descubrimos que en la diabetes, las células madre sanguíneas son defectuosas, promueven la inflamación y posiblemente conducen a la aparición de la enfermedad”.

Un equipo dirigido por Fiorina y el primer autor Moufida Ben Nasr, PhD, también del Boston Children’s, comenzó por perfilar el transcriptoma de las células madre sanguíneas para descubrir qué proteínas están produciendo las células.

Usando un microarray de expresión genética, encontraron que la red de factores reguladores genéticos (microARN) que controlan la producción de PD-L1 está alterada en las células madre sanguíneas de ratones diabéticos y humanos. Esto evita la producción de PD-L1, incluso al comienzo de la enfermedad.

Además, demostraron que PD-L1 tiene un potente efecto antiinflamatorio en el contexto de la diabetes tipo 1.

PD-L1 se conoce como una molécula de “punto de control” inmunológico. Se une al receptor PD-1 (muerte programada inhibidora 1) en las células T inflamatorias que se activan para causar reacciones autoinmunes. Esto hace que las células T mueran o se vuelvan anérgicas (o inactivas).

Cuando Fiorina, Ben Nasr y sus colegas introdujeron un gen sano para PD-L1 en las células madre, utilizando un virus inofensivo como portador, las células tratadas revirtieron la diabetes en los ratones. Fiorina y sus colegas también encontraron que podían lograr el mismo efecto al tratar las células con un “cóctel” de tres moléculas pequeñas: interferón beta, interferón gamma y poliinosínico-policitidílico. ácido .

“Creemos que la resolución de la deficiencia de PD-L1 puede proporcionar una nueva herramienta terapéutica para la enfermedad”, dice Ben Nasr.

Publicación: Moufida Ben Nasr, et al., “La sobreexpresión genética de PD-L1 o la restauración farmacológica en células madre y progenitoras hematopoyéticas revierte la diabetes autoinmune”, Science Translational Medicine, 2017: Vol. 9, número 416, eaam7543; DOI: 10.1126 / scitranslmed.aam7543

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